سرطان الثدي.. أشكال متعددة ومنطلقات علاجية متنوعة
طرق مطورة لعلاج جيني موجه له
كمبردج (ولاية ماساشوستس الأميركية): «الشرق الأوسط» رسالة هارفارد «مراقبة صحة المرأة» خدمات «تريبيون ميديا»:
* سرطان الثدي متنوع في أشكاله، مثل تنوع النساء اللاتي يصيبهن.. ولذا يسعى الخبراء اليوم إلى توظيف المعلومات المتوفرة حول الجينات، لوضع علاجات مخصصة لكل أشكاله.
* العلاجات الأولى
* في الخمسينات من القرن الماضي، كان سرطان الثدي يعالج كما لو كان مرضا منفردا بنفسه، وذلك بواسطة علاج مصمم «وفق مقاييس ذهبية» – بإجراء عملية لإزالة الأنسجة السرطانية، تتبعها عملية التعريض للإشعاع. إلا أن حتى هذا العلاج الصارم، لم يتمكن دوما من ضمان عدم عودة السرطان. ولذا، وبحلول السبعينات من القرن الماضي، أضيف العلاج بالأدوية الكيميائية – الأدوية شديدة المفعول التي تقضي بسرعة على الخلايا المتكاثرة بنوعيها: السرطانية والسليمة. وكان لهذا العلاج ثمنه أيضا: الغثيان، وفقدان الشعر، والتنميل، و«المخ الكيميائي».
ولم يكن هذا التوجه العلاجي الموحد لكل حالات سرطان الثدي عائدا إلى الجهل الطبي، إذ كان الأطباء يشكون في أن سرطان الثدي ليس متشابها. وكانوا يعتقدون أن بعض أنواع هذا السرطان يمكن إزالته بأمان بواسطة الجراحة وحدها، بينما يمكن أن تستجيب أشكال أخرى منه للعلاج الهرموني، وقد يحتاج شكل ثالث من هذا السرطان إلى علاج كيميائي. إلا أن أحدا من الأطباء لم يعرف أي شكل من أشكال السرطان سوف يستجيب لهذا العلاج أو ذاك، ولذا فقد جرى توفير علاج بأقصى ما يكون من القوة، لجميع المريضات، بنفس الطريقة. أما الآن وبفضل التقدم الذي تم إحرازه في ميدان البيولوجيا الجزيئية، فإن خبراء الطب أصبحوا قادرين بشكل أفضل على التمييز بين أنواع سرطان الثدي. وتركز أبحاث سرطان الثدي حاليا على التعرف على جينات معينة ومستقبلات بروتينات معينة، التي يمكن بواسطتها التمييز بين أشكال سرطان الثدي الصعبة عن أشكاله الأخرى التي يسهل إزالتها.
وهكذا فقد أصبح من الواضح أن سرطان الثدي لم يعد مرضا واحدا، بل إنه مجموعة من الاضطرابات التي يمكنها أن تستجيب إلى نطاق كبير من أنواع العلاجات.
* اكتشاف دور المستقبلات
* كان من المعروف منذ القرن التاسع عشر أن «الإستروجين» يلعب دورا في زيادة نمو سرطان الثدي. إلا أن العلماء لم يتعرفوا على كيفية تأثيره حتى الستينات من القرن الماضي، إذ ظهر أنه يرتبط مع جزيئات المستقبلات الموجودة داخل نواة الخلايا، ثم يقوم بتنشيط جينات تعمل على تسريع نمو الخلايا.
وأدى اكتشاف مستقبلات «الإستروجين» في أنسجة الثدي السرطانية إلى تطوير أدوية توقف عمل «الإستروجين» (blocking drugs – estrogen) مثل «تاموكسفين» (tamoxifen) («نولفاديكس» Nolvadex). وقد قاد استخدام «تاموكسفين» إلى تقليل خطر عودة السرطان لدى النساء اللاتي كانت لديهن سرطانات ناجمة عن تأثير مستقبلات «الإستروجين»، كما تحول هذا الدواء إلى أول خيار طبي لدرء حدوث سرطان الثدي لدى مجموعات النساء الأكثر تعرضا لخطر هذا النوع من السرطان.
وبعد مرور عقد من الزمن، تعرف العلماء على نوع آخر من المستقبلات المسماة «HER2»، وهي التي تعتبر محطة استقبال لعامل نمو البشرة «بيتا» (epidermal growth factor beta)، وهو هرمون قد يحفز على نمو السرطان. وتوجد «HER2» في خلايا الثدي الطبيعية، إلا أنها توجد بكميات كبيرة في خُمس أورام الثدي السرطانية تقريبا، وهذا مؤشر على أن كل هذه الأورام تنشط جزئيا نتيجة وجود كميات عالية من عوامل النمو.
ومثلها مثل السرطانات الناجمة عن تأثير مستقبلات «الإستروجين»، أمكن علاج الأورام السرطانية الناتجة عن دور مستقبلات «HER2» بعلاجات موجهة. وفي هذه الحالة فقد تم إنتاج دواء «تراستازوماب» (trastuzumab) («هيرسيبتين» Herceptin) الذي يمنع عمل المستقبلات ويوقف تكاثر الخلايا. وأدت إضافة دواء «تراستازوماب» إلى العلاج الكيميائي القياسي، إلى تقليل حالات عودة السرطان القوية، كما حسن الدواء من فرص نجاة النساء المصابات بأورام السرطان الناجمة عن نشاط مستقبلات «HER2».
* اكتشاف جيني خارق
* إن كل السرطانات هي أمراض منشؤها الجينات، أي وبمعنى آخر، فإنها تنتج عن تشوهات في الحمض النووي المنقوص الأكسجين «دي إن إيه». وهو، أي الحمض، عبارة عن جزيئات تحمل كل التعليمات المطلوبة لتطور الخلايا ونموها، ومنها الخلايا السرطانية. وتحمل مقاطع منفردة من هذا الحمض النووي (دي إن إيه) تسمى الجينات، رموزا لبعض هذه التعليمات، مثل تعليمات لصنع أو لإنتاج بعض أنواع البروتينات. وقد اكتشف العلماء في السنوات الأخيرة، بعض الجينات المسؤولة عن بعض أشكال سرطان الثدي. ففي عام 1994 مثلا تعرفوا على الجينين «BRCA1»، و«BRCA2».
وتنتج النسخ الطبيعية لهذين الجينين بروتينات لإصلاح الحمض النووي (دي إن إيه). إلا أن النسخ المشوهة من هذين الجينين التي اكتشفت لدى النساء اللاتي توارثن سرطان الثدي، لا تؤدي مهمتها بشكل طبيعي، الأمر الذي يهدد سلامة الحمض النووي (دي إن إيه) ويعرضه إلى الكثير من الأضرار المختلفة. ويمتلك الإنسان عادة نسختين من غالبية الجينات، ولذلك فإن النساء اللاتي يمتلكن نسخة مشوهة من جين «BRCA»، تكون لديهن كذلك نسخة طبيعية منه تنفذ مهمة إصلاح الحمض النووي (دي إن إيه). إلا أن نسخة هذا الجين الطبيعي تفقد بالتدريج وظيفتها داخل أنسجة الثدي لدى ما بين 65 و85 في المائة من هؤلاء النساء، اللاتي يظهر لديهن سرطان الثدي قبل سن 70 عاما.
وقد أدى اكتشاف جينات «BRCA» المسؤولة عن سرطان الثدي، إلى حدوث تحول في كل المنطلقات الموضوعة لدرء حدوثه لدى النساء من ذوات الخطر العالي لهذا المرض. ولأن جينات «BRCA» توجد في كل خلية من خلايا الجسم، فإنه يمكن رصدها بإجراء تحليل للدم. وتملك النساء، اللاتي اكتشف لديهن واحد من التشوهات في هذه الجينات، عددا من الخيارات: إجراء التصوير الشعاعي للثدي أو الأشعة بجهاز الرنين المغناطيسي بشكل متكرر، تناول دواء «تاموكسيفين» لتقليل خطر الإصابة بسرطان الثدي، استئصال الثديين جراحيا.
وتلجأ غالبية النساء الحاملات للجينات المشوهة «BRCA» إلى استئصال المبيضين، لأن جينات «BRCA» الضارة تزيد أيضا من خطر سرطان المبيض، الذي لا توجد له خيارات فعالة لرصده أو اكتشافه. وتؤدي عملية الاستئصال الجراحية هذه إلى تقليل خطره بأكثر من 90 في المائة.
وتربط أحدث الأبحاث سرطان الثدي في الكثير من الجينات المشوهة الأخرى، ومنها جينات «ATM»، و«CDH1»، و«CHEK2»، و«p53»، و«PTEN»، و«STK11». ومع ذلك، فإن درجة إسهام كل من هذه الجينات في خطر حدوث سرطان الثدي لدى عموم النساء، لا يزال مجهولا.
* عيوب جينية مكتسبة
* وخلافا لشكل سرطان الثدي المرتبط بجيني «1BRCA»، و«2BRC»، فإن سرطان الثدي نفسه ليس مرضا يأتي بالوراثة. وعلى الرغم من أن أسباب السرطان تعود إلى تشوهات جينية، فإنها لا تنتقل من جيل إلى آخر، بل إنها تظهر أثناء عمليات نسخ الحمض النووي (دي إن إيه) لنفسه، خلال عمليات تكاثر الخلايا. وهذه التشوهات الجينية لا توجد إلا في خلايا أنسجة الثدي.
وتقود جملة من العوامل البيئية إلى زيادة خطر هذا السرطان. وبعض هذه العوامل، مثل الإشعاع، تلحق الأضرار بالحمض النووي (دي إن إيه) مباشرة. أما العوامل الأخرى مثل الشيخوخة، فإنها تزيد في أعداد عمليات تكاثر الخلايا، الأمر الذي يمهد الطريق لفرص أكثر لأن تتجه عمليات استنساخ الخلايا في منحى خاطئ. وفي سرطان الثدي فإن هناك موضعين شائعين لحدوث التشوهات الجينية وهما «HER2»، الجين الخاص بمستقبلات عامل نمو البشرة بيتا، و«microRNA»، وهو الجزيئات الصغيرة جدا المنظمة، أو المشرفة، على تحفيز أو كبح جينات النمو.
وفي يونيو (حزيران) 2024 أعلن العلماء عن اكتشاف مفاده أن مستقبلات أخرى تسمى «AGTR1»، تكون موجودة بكميات كبيرة غير معتادة، في 20 في المائة من سرطانات الثدي. وفي الخلايا العادية ترتبط مستقبلات «AGTR1» بهرمون «أنجيوتنسين2» (angiotensin II)، وهو هرمون يزيد من ضغط الدم ويعتقد أنه يشجع الخلايا على التكاثر. وتظهر كميات كبيرة من هذه المستقبلات فقط في الأورام التي تنشأ عن دور مستقبلات «الإستروجين»، وكذلك في الأورام التي ليس لها صلة بمستقبلات «HER2».
* تصنيف جديد للأورام
* تقليديا، تم تصنيف سرطان الثدي على أساس حجم الورم، ووجود خلايا سرطانية في العقد اللمفاوية، وسرعة تكاثر الخلايا. إلا أن التقدم الذي تم إحرازه في فهم الأسس الجزيئية للسرطان أدى إلى وضع نظام تصنيف جديد، يتم فيه تصنيف المرحلة المبكرة لسرطانات الثدي ضمن واحدة من أربعة أصناف:
* «ليومينال إيه» (Luminal A). وهذا النوع من السرطانات هو الذي يرتبط بدور مستقبلات «الإستروجين» و«البروجيسترون» في حدوثه، الذي لا تلعب فيه مستقبلات «HER2»، أي دور. ومن الناحية الجينية فإن الأنسجة السرطانية في هذا النوع من السرطان تتشابه مع أنسجة الثدي، أكثر من تشابه الأنسجة السرطانية للأنواع الأخرى من السرطان مع أنسجة الثدي. كما أن هذا السرطان يتسم بقلة خطر عودته مرة أخرى. وتقع أكثر سرطانات الثدي المبكرة ضمن صنف «ليومينال إيه» هذا، مقارنة بالأصناف الأخرى.
* «ليومينال بي» (Luminal B). وهذه الأورام السرطانية تمتلك مستقبلات «الإستروجين» أو مستقبلات «البروجيسترون» (أو هما معا)، ولكن بإعداد قليلة مقارنة بالأورام من صنف «ليومينال إيه». وتكون تركيبتها الجينية أكثر شذوذا من أورام «ليومينال إيه». وهي تحصل بنسبة تتراوح بين 8 و15 في المائة من كل أورام المراحل المبكرة للسرطان، ويتراوح نطاق خطرها بين الخطر المتوسط والخطر العالي.
* أورام مرتبطة بـ«HER2». غالبا ما تمتلك هذه الأورام تشوهات جينية أخرى ترتبط بعامل نمو البشرة. وتبلغ نسبتها نحو 20 في المائة من أورام المراحل المبكرة للسرطان، وتقع ضمن نطاق الخطر العالي.
* أورام سرطانية بحجم البازلاء. وهذه الأورام لا تمت بصلة إلى «الإستروجين» و«البروجيسترون» و«HER2». وهي تشكل نسبة 15 في المائة من أورام السرطان المبكرة. ولأنها تنمو وتنتشر بسرعة فإنها تصنف على أنها ذات خطر عال. وتظهر هذه الأورام – أكثر من غيرها من الأورام – على الأكثر لدى النساء اللاتي لديهن جين «BRCA1». وغالبا ما ترصد هذه الأورام قبل انتشارها إلى العقد اللمفاوية، ولهذا فإن نظام التصنيف التقليدي لا يصنفها على أنها ذات خطر عال.
* اختبارات جينية
* ويستخدم بعض الاختصاصيين في السرطان أيضا نوعين من الاختبارات الجينية حاليا (الأول «MammaPrint» والثاني «Oncotype DX»)، بهدف التوصل إلى تقييم أفضل لخطر عودة السرطان لدى النساء المصابات به، ولوضع التصورات حول كيفية مكافحته بقوة.
ويظهر هذان الاختباران نشاط الجينات المسببة للسرطان داخل عينات من الأنسجة. ويكشف الاختبار الأول عن 70 جينا، فيما يكشف الاختبار الثاني عن 21 جينا. ويتم منح كل ورم عددا من النقاط حسب الجينات المشوهة التي تم رصدها، ثم تستخدم هذه المعلومات للمساعدة في حساب خطر عودة السرطان خلال 10 سنوات. ويمكن استخدام اختبار «MammaPrint» لفحص النساء اللاتي تقل أعمارهن عن 61 سنة من اللاتي رصدت لديهن أورام منغلقة ضمن الثدي، وهو يتطلب اقتطاع نسيج طري حديث داخل غرفة العمليات. أما اختبار «Oncotype DX» فهو مفيد للنساء اللاتي لديهن أورام من نوع السرطان المرتبط بمستقبلات «الإستروجين»، واللاتي لا توجد لديهن أورام في العقد اللمفاوية. وهو يستعمل أنسجة «محددة» تم الاحتفاظ بها بعد إجراء تحاليل على الورم في المختبرات.
* علاج شخصي موجه
* ويستخدم أخصائيو السرطان حاليا الاختبارات الجينية بطرق متنوعة، للتخطيط لوضع علاجات فعالة للنساء المصابات بأورام سرطان الثدي في مراحله المبكرة. وتهدف هذه الاختبارات إلى:
* تحديد أي من النساء اللاتي أصبن بأورام ناجمة عن دور مستقبلات «الإستروجين»، يصبحن معرضات لخطر عال لعودة السرطان مجددا، ولذلك فسوف يستفدن على الأغلب من العلاج بالأدوية الكيميائية إضافة إلى دواء «تاموكسيفين».
* التعرف على النساء اللاتي أصبن بأورام ترتبط بمستقبلات «HER2»، اللاتي سوف يستفدن من العلاج بالأدوية الكيميائية وبدواء «تراستازوماب» الذي يعطى قبل عمليات الجراحة.
* التعرف على النساء اللاتي أصبن بأورام ترتبط بمستقبلات «الإستروجين»، اللاتي يحملن أيضا أشكالا محددة من الجين «CYP2D6»، وهو إنزيم في الكبد يساعد على التمثيل الغذائي لأدوية معينة ومنتها دواء «تاموكسيفين». ولا تجري عملية التمثيل الغذائي لدواء «تاموكسيفين» بشكل نشيط كما ينبغي لدى هؤلاء النساء، ولذلك فقد يكون من الأفضل لهن تناول «مثبطات الأروماتيز» (aromatase inhibitors)، التي تعالج سرطانات الثدي المرتبطة بدور مستقبلات «الإستروجين» بفاعلية لدى النساء اللاتي تخطين سن اليأس من المحيض.
* آفاق المستقبل
* وهناك عدد من المنطلقات الأخرى التي يتم تطويرها لاستهداف مختلف أشكال سرطان الثدي وعلاجها. ومن بين المنطلقات الواعدة في هذا المجال:
* «مثبطات إنزيم بي إيه آر بي» (PARP inhibitors). وهذا علاج تتداخل جزيئاته مع عمل إنزيم «بي إيه آر بي» (PARP). والاسم الكامل لهذا الإنزيم هو: poly (ADP – ribose) polymerase. ويقوم هذا الإنزيم بإصلاح الضرر في الحمض النووي (دي إن إيه).
وعلى الرغم من أن خلايا الثدي السليمة تمتلك عددا من الوسائل لإصلاح الأخطاء التي تحدث أثناء العمليات الاعتيادية لتكاثر الخلايا، فإن الخلايا السرطانية الناجمة عن التشوه في جينات «BRCA» تكون قد فقدت بالفعل واحدا من الوسائل المهمة لإصلاح الحمض النووي (دي إن إيه). ولذلك فإن عليها الاعتماد أكثر على وسيلة أخرى، وهي وسيلة يلعب فيها إنزيم «PARP» دورا مهما. وتقوم الأدوية التي تمنع عمل إنزيم «PARP» بالسماح بتراكم أضرار الحامض النووي (دي إن إيه)، لحين قضائها على الخلايا السرطانية، مع إبقائها الخلايا العادية سليمة نسبيا. وأظهرت دراستان سابقتان أن نوعين من «مثبطات إنزيم بي إيه آر بي» – وهما «olaparib» و«201 – BSI» قد قللا بشكل ملموس الأورام السرطانية في مراحلها المتقدمة لدى النساء المصابات بسرطان الثدي المرتبط بجينات «BRCA».
* العلاج بتعويض «ميكرو آر إن إيه» (MicroRNA replacement therapy). إن «ميكرو آر إن إيه» عبارة عن جزيئات منظمة أو مشرفة تقوم بعملها لمنع إنتاج البروتينات التي تحفز على نمو بعض أنسجة الجسم. وفي الجوهر، فإنها تعمل مثل الكوابح (الفرامل) في السيارة. وتكون مستويات «ميكرو آر إن إيه» منخفضة داخل أنسجة الثدي السرطانية، مقارنة بمستوياتها في الأنسجة العادية. وفي يونيو (حزيران) 2024 أفاد العلماء بأن حقن «ميكرو آر إن إيه» داخل الخلايا السرطانية في إناث الفئران أدى إلى تقلص حجم أورامها. ولم يختبر هذا المنطلق الجديد على البشر حتى الآن.
* «لاسارتان» (Lasartan). هذا الدواء هو مثبط لـ«الأنجيوتنسين2» (angiotensin II inhibitor)، وهو يوصف حاليا لخفض ضغط الدم. وقد وجد أنه يقلص حجم الأورام في الثدي لدى إناث الفئران التي تحتوي على مستويات عالية من مستقبلات «AGTR1». ولم يتم اختباره على البشر حتى الآن.
* ما العمل؟
* يمكن للنساء اللاتي تم تشخيص سرطان الثدي حديثا، سؤال من الطبيب الاختصاصي حول الأمور التالية:
* إجراء تحاليل «MammaPrint» أو «Oncotype DX»، إذ إن بمقدورهما تقرير ما إذا كان من المطلوب إضافة الأدوية الكيميائية للعلاج، أو العلاج بدواء «تاموكسيفين»، للنساء اللاتي أصبن بسرطان الثدي المرتبط بمستقبلات «الإستروجين».
* اختبار «CYP2D6». للنساء اللاتي تخطين سن اليأس من المحيض اللاتي لديهن سرطان مرتبط بمستقبلات «الإستروجين».
ويزيد خطر عودة السرطان لدى النساء اللاتي يوجد لديهن عيب في جين «CYP2D6» بمقدار أربع مرات، بعد علاجهن بدواء «تاموكسيفين». ويمكن لهذا الاختبار أن يحدد إمكانية العلاج بـ«مثبطات الأروماتيز» بدلا من «تاموكسيفين».
* التصنيف الجيني المتعدد للنساء اللاتي لم يثبت ارتباط السرطان لديهن بثلاثة عوامل محددة. ويمكن للكثير من الاختبارات تحديد الوضع الجيني للورم. فمثلا، فإن احتوى الورم على عدد عال من جينات مستقبلات عامل نمو البشرة «EGFR»، فقد يكون مفيدا وصف دواء «سيتازيماب» (cetuximab) («إربيتاكس» Erbitux)، الذي يقوم بمنع نشاط «EGFR».
والرسالة المشجعة للنساء اللاتي يصبن مبكرا بسرطان الثدي، هي أن العلاج الموجه قد أصبح الآن في طور متقدم، وأن العلاج المستند إلى التركيبة الجينية للمريضة يشهد تقدما متواصلا.
heer:
